Hemofilie a inhibitor

Základem léčby hemofilie A je aplikace v krvi hemofilika chybějícího koagulačního faktoru VIII (dál označovaný jako „FVIII") a u hemofilie B koagulačního faktoru IX (dál označovaný jako „FIX"). U části hemofiliků, především s těžkou formou onemocnění, dochází ke vzniku protilátek proti FVIII nebo FIX. Jde o reakci imunitního systému hemofilika na cizorodý FVIII nebo FIX podávaný v léčbě nebo profylaxi krvácení. Protilátka se váže na molekulu FVIII nebo FIX a znemožňuje tak vykonávat jeho funkci v průběhu srážení krve, tuto jeho funkci zcela ruší, říkáme, že ji inhibuje. Takovou protilátku proto označujeme jako inhibitor. Tento jev má za následek, že aplikovaný koagulační faktor VIII nebo IX je v léčbě krvácení zcela neúčinný.

Riziko vzniku inhibitoru je nejvyšší u těžké hemofilie A, postihuje zhruba 10-40% pacientů, u těžké hemofilie B nepřesahuje 3%. Jen ojediněle vzniká inhibitor u středně těžké a lehké hemofilie B, zatímco u stejné tíže hemofilie A se vyskytuje u 3-10% pacientů. Ke vzniku inhibitoru dochází většinou během prvních 100 dnů podávání koncentrátu koagulačního faktoru, nejčastěji mezi 10.-20. dnem aplikace, což u těžkých hemofiliků je většinou již v předškolním věku. V tabulce jsou uvedeny faktory mající vliv na vznik inhibitoru, jde o údaje platné pro inhibitor FVIII, který je mnohem častější a je tedy o něm i více informací, než o inhibitoru FIX.

Faktory ovlivňující vznik inhibitoru:

Vrozené (potvrzené):

• typ genetického defektu FVIII (riziko zvyšují mutace spojené s úplných chyběním FVIII)
• jiné genetické změny mimo gen pro FVIII (ovlivňující imunitní reakce organismu)
• výskyt inhibitoru v rodině (zvyšuje riziko inhibitoru)
• vyšší riziko je u černochů

Získané (podezřelé, vliv se stále ověřuje):

• typ koncentrátu (po rekombinantních koncentrátech FVIII je většinou popisován inhibitor častěji, obdobně ale i při střídání různých druhů plazmatických koncentrátů oproti používání trvale jen jednoho druhu plazmatického koncentrátu)
• časná první expozice koncentrátu FVIII (podání FVIII před 6.-12. měsícem života je podezřelé z vyššího rizika inhibitoru)
• způsob aplikace (podezření na vyšší riziko inhibitoru je po aplikaci FVIII formou kontinuální infúze, naopak spíše nižší riziko při podávání FVIII formou profylaxe oproti podávání pouze při léčbě krvácení)
• imunologická stimulace (podezření je na vyšší riziko při aplikaci FVIII během infekce, očkování, při užívání léků ovlivňujících imunitu)

Množství inhibitoru se popisuje pomocí tzv. Bethesda jednotek (BJ); lékaři je častěji označují jako BU (Unit = anglicky jednotka). Jedna BJ je definována jako množství (též označované jako titr) inhibitoru v krevní plazmě hemofilika (jedná se o krev zbavenou krvinek), které při smíchání se zdravou krevní plazmou v poměru 1:1 sníží obsah FVIII nebo FIX v této zdravé krevní plazmě přesně na polovinu. BJ většinou vztahujeme k určitému objemu krevní plazmy, mluvíme o počtu BJ v jednom mililitru krevní plazmy (BJ/ml). Jestliže přes opakované podávání FVIII nebo FIX nedojde ke vzestupu inhibitoru nad 5 BJ/ml, pak se tento pacient označuje jako tzv. „nízký odpovidatel" (je vžitý anglický výraz „low responder"), dojde-li po podání faktoru k nárůstu inhibitoru nad 5 BU/ml, jde o tzv. "vysokého odpovidatele" (anglicky „high responder"), což pak má zásadní význam pro další léčbu.

Pokud se jedná o „low respondera", pak v léčbě krvácení lze užít koncentrát chybějícího koagulačního faktoru, proti kterému je namířen inhibitor. Vysokou dávkou podaného faktoru lze totiž inhibitor vysytit. V tomto případě se věškerý inhibitor pacienta naváže na podaný faktor a faktor podaný nad toto množství pak zabezpečí jeho léčebnou hladinu v krvi pacienta a tím zástavu krvácení nebo jeho profylaxi, např. při operacích. Tohoto ovšem nelze dosáhnout u „high respondera". U těchto pacientů pak nejsme schopni zabezpečit srážení krve normální přirozenou cestou (prostým navýšením chybějícího FVIII nebo FIX), což má za následek dvě závažné skutečnosti: 1. Léčba krvácení nemusí být vždy plně účinná. 2. Léky používané k zástavě krvácení jsou několikanásobně dražší než při léčbě krvácení pomocí koncentrátu FVIII nebo FIX. Při léčbě krvácení lze použít preparát FEIBA® nebo NovoSeven®.

FEIBA® je složena ze čtyř částečně aktivovaných koagulačních faktorů (FII, FVII, FIX, FX), které na více úrovních současně obchází deficit FVIII nebo FIX a zabezpečí tak při krvácení vznik krevní sraženiny, která však většinou vznikne v menším množství než u zdravého jednice. NovoSeven® obsahuje pouze aktivovaný FVII, jehož podáním ve vysoké dávce se také při srážení krve obejde chybějící FVIII nebo FIX a opět se dosáhne vzniku krevní sraženiny, jejíž kvalita závisí na použité dávce preparátu. Nevýhodou prvního preparátu FEIBA® je to, že jeho dávku nelze při nedostatečné zástavě krvácení navyšovat, protože při překročení maximální denní doporučované dávky 200 j/kg hrozí riziko navození tzv. DIC, při kterém dochází ke srážení krve i mimo místo krvácení, přímo v cévním řečišti, což může vyvolat život ohrožující komplikace. Obvyklé dávkování při krvácení nebo při chirurgických zákrocích je 50-100 j/kg po 6-12 hodinách, při nekomplikovaném krvácení stačí většinou 2-3 dávky po 75 j/kg. Oproti tomu u NovoSeven®, pokud není účinná standardní doporučovaná dávka 90-120 µg/kg po 2-3 hodinách opakovaně (u nekomplikovaného krvácení většinou stačí 2-4 tyto dávky), lze dávkování při neúčinnosti dál navyšovat; již opakovaně bylo popsáno použití při léčbě krvácení v dávce 270-300 µg/kg (většinou podané pouze jednorázově) nebo u operací byl preparát podáván v dávce 150 µg/kg po 2 hodinách, aniž došlo k podobným komplikacím, jaké jsou popisovány u preparátu FEIBA®.

Další výhodou NovoSeven® je to, že nehrozí riziko přenosu infekce, protože preparát je připravený geneticky (označuje se proto slovem rekombinantní). Je tvořen v laboratorních podmínkách zvířecími buňkami, které byly předem geneticky upraveny. FEIBA® je vyrobená z lidské plazmy; riziko přenosu infekce je však sníženo na minimum pomocí dvou postupů. Plazma, ze které se FEIBA® vyrábí, je vyšetřena na HIV (virus způsobující AIDS) a infekční žloutenku typu B a C (pozitivní vzorky jsou samozřejmě z dalšího zpracování vyloučeny). Druhým postupem je protivirové ošetření takto získané plazmy pomocí zahřátí v páře na vysokou teplotu a následně zahřátí v atmosféře bez přítomnosti kyslíku. Takto je zabezpečena likvidace virů způsobujících AIDS, infekční žloutenky i další vorová onemocnění.

Účinnost obou preparátů v léčbě nekomplikovaného krvácení je srovnatelná, i když existují i názory, že NovoSeven® je účinnější, avšak neexistují o tomto přímé důkazy - studie na pacientech, srovnávající účinnost obou preparátů. Mezinárodní studie FENOC ukončená v roce 2006 rozdíl v účinnosti léčby nekomplikovaného krvácení do kloubu mezi oběma preparáty neprokázala. V léčbě život ohrožujících krvácení a při velkých operačních výkonech je u NovoSeven® výhodou, že lze jeho dávku zvyšovat při pokračujícím krvácení. Problémem je ale vysoká cena, protože 1 µg NovoSeven® stojí dle současného sazebníku VZP téměř 25 Kč, cena 1 j FEIBA® je necelých 23 Kč.

Reakce jednotlivého pacienta na ten či onen preparát může být individuální, pokud nedojde k zástavě krvácení při použití jednoho, je nutno ho nahradit tím druhým (pouze u NovoSeven® lze i navyšovat dávky). Výjimečně, při selhání samostatné aplikace, bylo popsáno podání FEIBA® a NovoSeven® pacientům střídavě během jednoho dne, v odstupech 4-8 hodin, bez zaznamenání závažných komplikací (již zmíněného DIC).

Největší přínos pro hemofilika s inhibitorem má, pokud se podaří inhibitor vymýtit a následně je při léčbě krvácení účinná substituce FVIII nebo FIX, případně lze pak koncentrát FVIII nebo FIX podávat i profylakticky (dlouhodobé profylaktické podávání FEIBA® ani NovoSeven® není pro vysokou cenu reálné). Toho se snažíme dosáhnout pomocí tzv. imunotolerance, což je opakované podávání koncentrátu FVIII nebo FIX po dobu až několika let (denně nebo jen 3x týdně), které může navodit toleranci imunitního systému na FVIII či FIX za současného vymizení inhibitoru. Hrubým odhadem je imunotolerance úspěšná u asi 90% u hemofiliků s nízkým titrem inhibitoru před jejím zahájením (<10 BJ/ml) a nejvyšším titrem inhibitoru u pacienta v minulosti 50-200 BJ/ml, kdy stačí pro imunotoleranci dávka faktoru zhruba 50 j/kg 3x týdně. Zatímco u pacientů nesplňující tyto vstupní požadavky je účinnost imunotolerance nižší (v rozsahu 50-90%) za současné nutnosti podávat vysokou dávku faktorů (200 j/kg denně i vyšší). K imunotoleranci by se mělo přistoupit co nejdříve po poklesu inhibitoru pod 10 BJ/kg (pokud k němu spontánně v průběhu několika měsíců dojde). V praxi se v České republice provádí imunotolerance u dětí, ojediněle u dospělých pacientů, protože jde většinou o pacienty s vysokým titrem inhibitoru a bylo by nutné použít protokol s dávkou 200 j/kg denně, což při současné ceně FVIII i FIX dle sazebníku VZP zhruba 10 Kč za 1 j by u pacienta vážícího 75 kg znamenalo roční náklady na imunotoleranci zhruba 55 mil. Kč. Nutno ještě poznamenat, že k navození imunotolerance většinou dochází zhruba po roce jejího trvání, resp. imunotoleranční léčba by se měla zkusit na 2,5-3 roky a až teprve potom ji případně prohlásit z neúčinnou.

Při jejím selhání lze použít tzv. imunosupresi, tzn. podat léky oslabující imunitní rekci organismu a tím i tvorbu inhibitoru. Zhruba posledních pět let je zkoušena protilátka proti určitému typu lymfocytů (druhu bílých krvinek). Jde o lék Rituximab®, který se zdá být účinný v léčbě inhibitoru u dětí, u kterých byly do konce roku 2006 popsány více než dvě desítky úspěšného použití, zatímco u dospělého těžkého hemofilika s inhibitorem byl popsán úspěch jen u jedno pacienta na světě.

Již víc než dvě desítky let je za účelem imunotolerance používán tzv. Malmö protokol. Dle tohoto postupu je nejprve z krve pacienta odstraněn inhibitor pomocí plazmaferézy s imunoadsorpcí, což je zpracování krve na cetrifúze a přefiltrování takto získané krevní plazmy pacienta přes imunoadsorpční válec, ve kterém jsou vychytány protilátky (včetně inhibitoru). Takto přefiltrovaná plazma je pak (společně s krvinkami) vrácena zpět pacientovi. Současně jsou podávány vysoké dávky faktoru 100 j/kg několikrát denně s cílem dosáhnout vzestupu FVIII v krvi pacienta a současně jsou podávány i léky oslabující imunitní reakci organismu: cyklofosfamid či mykofenolát a současně se aplikují i imunoglobuliny. Účinnost tohoto postupu na vymizení inhibitoru je orientačně 50-70%. Jde o postup levnější, než klasická imunotolerance pouze vysokými dávkami FVIII. Je používaný především v místě jeho zavedení do praxe, tedy ve Švédsku a byl dosud s úspěchem použit u několika desítek pacientů.

Oba dva posledně uvedené postupy (Rituximab® ani Malmö protokol) však nejsou doporučovány jako první krok v pokusu o imunotoleranci pro riziko nežádoucích účinků v důsledku ovlivnění imunitního systému používanými léky. Jsou však výhodné, pokud je třeba inhibitor potlačit v krátké době, protože především po Malmö protokolu lze inhibitor odstranit během během několika dnů až týdnů. Po dosažení imunotolerance jakýmkoli způsobem existuje zhruba 10% riziko recidivy inhibitoru, toto riziko snižuje následné profylaktické podávání koncentrátu FVIII nebo FIX, které je doporučováno minimálně na 6-12 měsíců od dosažení vymizení inhibitoru.

Jak je vidět z uvedeného, inhibitor je u hemofilika problém medicínský, protože léčba krvácení nespočívá v pouhé náhradě chybějícího faktoru, a současně i problém ekonomický, jednak pro vysokou cenu přípravků určených k léčbě krvácení, jednak i pro vysokou cenu léčby imunotolranční, která by měla být (dle zvážení pravděpodobnosti její účinnosti a současně ekonomické náročnosti) cílem v terapii hemofilika s inhibitorem.