Hemofilie a inhibitor

Co je inhibitor

Základem léčby hemofilie A je aplikace chybějícího koagulačního faktoru VIII (dál označovaný jako „FVIII") a u hemofilie B koagulačního faktoru IX (dál označovaný jako „FIX"). U části hemofiliků, především s těžkou formou onemocnění, dochází při léčbě ke vzniku protilátek proti FVIII nebo FIX. Jde o reakci imunitního systému hemofilika na cizorodý FVIII nebo FIX podávaný v léčbě nebo profylaxi krvácení. Protilátka se váže na FVIII nebo FIX a znemožňuje tak vykonávat jeho funkci v průběhu srážení krve, inhibuje ho. Takovou protilátku proto označujeme jako inhibitor. Tento jev má za následek, že aplikovaný koagulační faktor VIII nebo IX je v léčbě krvácení zcela neúčinný.

Riziko vzniku inhibitoru

Riziko vzniku inhibitoru je nejvyšší u těžké hemofilie A, postihuje zhruba 10-40% pacientů, u těžké hemofilie B nepřesahuje 3%. Jen ojediněle vzniká inhibitor u středně těžké a lehké hemofilie B, zatímco u stejné tíže hemofilie A se vyskytuje u 3-10% pacientů. Ke vzniku inhibitoru dochází většinou během prvních 50 dnů podávání koncentrátu koagulačního faktoru, nejčastěji mezi 10.-20. dnem aplikace, což u těžkých hemofiliků je většinou již v předškolním věku.

Faktory ovlivňující vznik inhibitoru

Faktory, které prokazatelně ovlivňující vznik inhibitoru:

• typ genetického defektu FVIII (riziko zvyšují mutace spojené s úplných chyběním FVIII)
• jiné genetické změny mimo gen pro FVIII (ovlivňující imunitní reakce organismu)
• výskyt inhibitoru v rodině (zvyšuje riziko inhibitoru)
• vyšší riziko je u černochů

Bethesda jednotky a klasifikace

Množství inhibitoru se popisuje pomocí tzv. Bethesda jednotek (BJ); lékaři je častěji označují jako BU (Unit = anglicky jednotka). Jedna BJ je definována jako množství inhibitoru v krevní plazmě hemofilika, které při smíchání se zdravou krevní plazmou v poměru 1:1 sníží obsah FVIII nebo FIX v této zdravé krevní plazmě přesně na polovinu. Jestliže přes opakované podávání FVIII nebo FIX nedojde ke vzestupu inhibitoru nad 5 BJ/ml, pak se tento pacient označuje jako tzv. „nízký odpovídatel" (je vžitý anglický výraz „low responder"), dojde-li po podání faktoru k nárůstu inhibitoru nad 5 BU/ml, jde o tzv. „vysokého odpovídatele" (anglicky „high responder"), což pak má zásadní význam pro další léčbu.

Léčba u low responderů

Pokud se jedná o „low respondera", pak v léčbě krvácení lze užít koncentrát chybějícího koagulačního faktoru, proti kterému je namířen inhibitor. Vysokou dávkou podaného faktoru lze totiž inhibitor dočasně eliminovat. V tomto případě se veškerý inhibitor pacienta naváže na podaný faktor a faktor podaný nad toto množství pak zabezpečí jeho léčebnou hladinu v krvi pacienta a tím zástavu krvácení nebo jeho profylaxi, např. při operacích.

Léčba u high responderů

Tohoto ovšem nelze dosáhnout u „high respondera". U těchto pacientů pak nejsme schopni zabezpečit srážení krve normální přirozenou cestou (prostým navýšením chybějícího FVIII nebo FIX), což má za následek dvě závažné skutečnosti: 1. Léčba krvácení nemusí být vždy plně účinná. 2. Při léčbě krvácení musíme použít jiné léky, než FVIII nebo FIX, například NovoSeven® nebo FEIBA®.

Účinnost obou preparátů v léčbě nekomplikovaného krvácení je srovnatelná, i když existují i názory, že NovoSeven® je účinnější, avšak neexistují o tomto přímé důkazy - studie na pacientech, srovnávající účinnost obou preparátů.

Reakce jednotlivého pacienta na ten či onen preparát může být individuální, pokud nedojde k zástavě krvácení při použití jednoho, je nutno ho nahradit tím druhým (pouze u NovoSeven® lze i navyšovat dávky). Výjimečně, při selhání samostatné aplikace, bylo popsáno podání FEIBA® a NovoSeven® pacientům střídavě během jednoho dne, v odstupech 4-8 hodin.

Imunotolerance

Největší přínos pro hemofilika s inhibitorem má, pokud se podaří inhibitor vymýtit (eliminovat) a následně je při léčbě krvácení opět účinná substituce FVIII nebo FIX, případně lze pak koncentrát FVIII nebo FIX podávat i profylakticky. Toho se snažíme dosáhnout pomocí tzv. imunotolerance, což je opakované podávání koncentrátu FVIII nebo FIX po dobu až několika let (denně nebo jen 3x týdně), které může navodit toleranci imunitního systému na FVIII či FIX za současného vymizení inhibitoru. Hrubým odhadem je imunotolerance úspěšná u asi 80% hemofiliků.

V praxi se v České republice provádí imunotolerance u dětí, ojediněle u dospělých pacientů. Při jejím selhání lze použít tzv. imunosupresi — léky oslabující imunitní reakci organismu a tím i tvorbu inhibitoru, včetně přípravku rituximab, který se používá jako doplňková léčba u vybraných pacientů.

Emicizumab v léčbě hemofilie A s inhibitorem

Od roku 2018 je v Evropě schválen emicizumab (Hemlibra) pro profylaxi krvácení u pacientů s hemofílií A a inhibitorem. Emicizumab je bispecifická protilátka, která nahrazuje funkci faktoru VIII a podává se podkožně. Podle registru ČNHP je v roce 2024 emicizumabem léčeno 10 z 12 pacientů s aktivním inhibitorem v České republice. Emicizumab je dnes standardem profylaktické léčby u hemofiliků A s inhibitorem a výrazně snížil frekvenci krvácivých epizod u těchto pacientů.

Další informace

• Co je hemofilie
• Léčba hemofilie
• Léčba von Willebrandovy choroby